2.1. CONSTRUCCIÓN DE ISOBOLOGRAMAS

Los isobologramas son representaciones gráficas en un eje de coordenadas de dosis equiefectivas de dos o más fármacos. En cada uno de los ejes se representa la dosis equiefectiva de uno de los fármacos que se estudian ( Da ) y ( Db ) respectivamente. Estos dos puntos se unen mediante una línea (isobolo) que también se conoce como línea de aditividad o de no interacción. A continuación se representa el valor de dosis de la combinación de ambos ( da , db ) que es equiefectiva con las dosis individuales de los fármacos (Fig.1).

Cuando los agentes no interaccionan (interacción cero) los puntos que representan las dosis isoefectivas de la combinación están situados sobre el isobolo formando una línea recta (Berembaum, 1989).

Figura 1.- Isobolograma de interacción cero de una combinación de dos sustancias A y B

Cada uno de los puntos de esta línea representa una combinación de A y B en la que las sustancias se comportan de modo aditivo es decir, no se produce interacción. La ecuación que la define es la siguiente:

Ecuación 1.- da/Da + db/Db = 1

Cuando la combinación es más efectiva de lo que se espera se requieren menos cantidades de da o db para producir el mismo efecto, mientras que Da y Db permanecen inalteradas, con lo que la ecuación se transforma en una desigualdad y define un isobolograma cóncavo (sinergia) (Fig. 2).

Figura 2.- Isobolograma de interacción sinérgica de una combinación de dos sustancias.

Ecuación 2.- da/Da + db/Db < 1

Por otra parte, cuando los agentes en combinación son menos efectivos que lo esperado d a y/o db deberían ser incrementados con el fin de obtener el mismo efecto (antagonismo). La ecuación en este caso describe un isobolo convexo (Fig. 3).

Figura 3.- Isobolograma de interacción antagónica de una combinación de dos sustancias.

Ecuación 3.- da/Da + db/Db >1

La solución de las ecuaciones 1-3 se define como índice de interacción el cual evalúa la divergencia entre las dosis de dos o más sustancias que producen un efecto en combinación y aquellas dosis que sería esperado que produjeran el mismo efecto según las curvas dosis-respuesta de los agentes individuales. Es un factor matemático que indica el grado de reducción de la dosis de la combinación, con respecto a la dosis de ambos fármacos que teóricamente es necesaria para producir el mismo efecto. Cuando el resultado de la ecuación es igual a uno no existe interacción y los efectos son aditivos. Cuando el índice de interacción es mayor que uno se produce una interacción de tipo antagónico e inversamente, cuando es menor que uno se produce sinergia.

< 1 Sinergia

da/Da + db/Db =1 Aditividad

> 1 Antagonismo

Los primeros isobologramas fueron publicados por Fraser a finales del siglo XIX y presentaban una interacción de tipo antagónico para el efecto letal de las combinaciones entre atropina y fisostigmina (Fraser, 1870; 1872). No existen indicios acerca de la siguiente publicación de isobologramas hasta la aparición entre 1926-1927 de una serie de trabajos realizados por Loewe y sus colaboradores, la mayoría de los cuales presentaban interacciones antagónicas entre los efectos letales de las combinaciones de barbitúricos y analgésicos (Käer y Loewe, 1926a, 1926b, 1926c). En otro trabajo realizado por el grupo (Snamesky, 1926) apareció por primera vez un isobolograma sinérgico entre los efectos letales del estrofanto y la digital. A pesar de un cierto incremento en el número de publicaciones utilizando isobologramas para establecer interacciones, tuvieron que transcurrir 20 años más para que el método se generalizase. Aunque el concepto teórico en los que estaban basados era el correcto, las consideraciones estadísticas implicadas en la interpretación de los resultados, permanecía sin especificar. Unos años más tarde, este aspecto se convirtió en el principal punto de interés de algunos investigadores (Tallarida y cols., 1989, 1992a, 1997). Como resultado surgió uno de los métodos estadísticos más utilizado en el análisis de interacciones con isobologramas que consiste en el cálculo de las dosis teóricamente aditivas para cada nivel de efecto y su comparación estadística con las dosis que producen el mismo efecto obtenidas experimentalmente. A partir de entonces se han publicado muchos trabajos que utilizan los isobologramas como método de análisis de combinaciones de diversos fármacos y en particular de analgésicos (Ossipov y col., 1990; Lee y Yaksh, 1995; Puig y col., 1996; Cheng y col., 2000; Montes y col., 2000: Poveda y cols, 2003).

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