INTRODUCCIÓN.

Una interacción farmacológica se define como la modificación del efecto de un fármaco por la administración concomitante de otro. Para que la interacción sea relevante clínicamente es necesario que el margen terapéutico del fármaco “afectado” sea estrecho, es decir, que una pequeña reducción de su efecto ocasione pérdida de eficacia o que un aumento produzca toxicidad. Por otra parte, también existen interacciones de fármacos con alimentos de la dieta, que también pueden producir graves efectos en los pacientes. Hay que apuntar, por último, que las interacciones son múltiples y numerosas, pero en realidad existe un número relativamente pequeño de fármacos cuya asociación debe evitarse y en la mayoría de casos sólo es necesario tomar las precauciones necesarias. En cualquier caso es importante que los profesionales sanitarios conozcan los mecanismos a través de las cuales se producen las interacciones, su epidemiología y los fármacos que más frecuentemente interaccionan para poder prevenir su aparición; e incluso en ocasiones provocarlas, puesto que es posible que el resultado de una interacción conduzca también a una mejora de la respuesta terapéutica y no sólo a la aparición de efectos indeseables.

Las interacciones entre medicamentos se clasifican en dos categorías: farmacodinámicas y farmacocinéticas.

La interacciones farmacodinámicas se producen sobre el mecanismo de acción del fármaco, ya sea sobre sus receptores o sobre el mecanismo de transducción de señalización intracelular, modificando su efecto farmacológico. De esta forma cuando un fármaco bloquea el efecto de otro hablamos de antagonismo (por ejemplo naloxona antagoniza el efecto de morfina bloqueando selectivamente sus receptores); cuando se suman sus efectos en una misma dirección de adición o sinergia cuando el efecto resultante va más allá de la suma individual (por ejemplo los antibióticos bacteriostáticos trimetoprim y sulfamidas tienen un efecto sinérgico sobre la inhibición de la síntesi de ácido fólico bacteriano); y finalmente se denomina potenciación a un caso particular de la sinergia que se produce cuando el efecto de un fármaco aumenta por la acción de otro que no tiene efecto alguno (por ejemplo carbidopa potencia el efecto del agente antiparkinsoniano L-Dopa inhibiendo un enzima que lo degrada).

En las interacciones farmacocinéticas se altera la concentración de fármaco que actúa en su lugar de acción, debido a cambios que ocurren en los distintos procesos que regulan el paso/ciclo de los fármacos en el organismo: absorción, distribución, metabolismo y excreción.

La absorción de un fármaco en el aparato gastrointestinal puede alterarse por distintos mecanismos, de los cuales destacan alteraciones en el pH del medio, cambios en la motilidad, alteraciones en el vaciado gástrico o la formación de quelatos, complejos que impidan la absorción del fármaco de interés. Por ejemplo las tetraciclinas no se absorben cuando se administra concomitantemente el antiácido silicato de magnesio ya que se forma un complejo inactivo, o también ven disminuida su absorción y por tanto su efecto terapéutico, con el calcio de la dieta (leche, queso, etc.). Otro ejemplo de interacción farmacocinética en la absorción es el efecto de la desipramina, un antidepresivo sobre la fenilbutazona, un AINE. La desipramina es un potente anticolinérgico que disminuye la motilidad gástrica, disminuye entonces el contacto del AINE con las mucosas y se retrasa su absorción, de modo que si se pretendía un inicio de acción rápido éste no se produce.

Hay que tener en cuenta que además de la vía oral que hemos considerado hay otras vías de administración posibles del fármaco. Menos la vía endovenosa que tiene una biodisponibilidad del 100% en todas los fármacos sufren un proceso de absorción. Por ejemplo en los carpules que usan los odontólogos se asocia al anestésico con adrenalina, que retrasa su absorción y prolonga su acción local, siendo ésta una interacción buscada.

Las interacciones farmacocinéticas también pueden tener lugar en la fase de distribución del fármaco en el organismo. Muchos fármacos se unen a proteínas plasmáticas y se transportan en forma inactiva hasta los tejidos donde las moléculas libres difunden a su lugar de acción, siendo en la mayoría de casos un proceso rápido y reversible. La competición por la unión a proteínas plasmáticas es uno de los mecanismos de interacción durante este proceso de distribución. Cabe decir que las interacciones durante la distribución de los fármacos no suelen tener relevancia clínica, ya que el desplazamiento de un fármaco de sus zonas de unión (en los tejidos o en las proteínas plasmáticas) aumenta transitoriamente la concentración de fármaco libre pero rápidamente se alcanza el estado estacionario por un aumento de su eliminación. Sin embargo, si dicho aumento transitorio produce toxicidad sí se producirá un efecto observable. Por ejemplo, desplazadores como el ácido acetilsalicílico, con gran afinidad por la albúmina, incrementan la concentración libre de Coumadin un anticoagulante oral, con una ventana terapéutica estrecha, y pueden provocar su toxicidad.

La función del metabolismo consiste en finalizar el efecto de los fármacos y por otra parte formar compuestos más solubles y fáciles de excretar. Existen fármacos que pueden inhibir o bien inducir las enzimas metabolizadoras; dicha acción puede ser beneficiosa o bien constituir un riesgo. La inducción del metabolismo es un mecanismo de interacción que puede producir disminución de la actividad farmacológica aunque puede subsanarse incrementando (con monitorización) la dosis del fármaco en cuestión, y por tanto no tiene gran relevancia clínica; si acaso, la disminución del efecto terapéutico. Sí es cierto por otra parte que cuando aumenta la tasa metabólica aumenta el riesgo de lesión hepática; por ejemplo en pacientes alcohólicos que reciban dosis elevadas de paracetamol. En cambio la inhibición enzimática puede conllevar la aparición de efectos indeseables al no degradarse el fármaco involucrado. Por ejemplo, ketoconazol inhibe el metabolismo de un antihistamínico como la terfenadina, de modo que puede prolongar su efecto y producir taquicardia ventricular.

La excreción de los fármacos se lleva a cabo fundamentalmente por vía renal, donde existen tres principales mecanismos de interacción: alteración de la unión a proteínas y por tanto en la filtración glomerular; alteración de la secreción tubular y alteración del flujo de la orina o de su pH. Por ejemplo, con fármacos que alcalinizan la orina, como bicarbobato sódico, pueden tratarse sobredosis por barbitúricos, dado que al basificar el medio éstos se encuentran en forma ionizada e hidrófila, y por tanto son poco susceptibles a la reabsorción tubular y se favorece su excreción. En cambio, una interacción indeseada se produce cuando se alcaliniza la orina con antiácidos y se produce un aumento de la eliminación de un fármaco ácido como los salicilatos. Otro ejemplo negativo es el efecto de los AINES sobre los diuréticos: los AINES reducen el efecto de los diuréticos debido a que inhiben su secreción hacia el líquido tubular.

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